癌症新风险发现：氮代谢中断

　　氮是人体所有蛋白质，RNA和DNA的基本组成部分，所以癌细胞对这个元素很贪婪。魏茨曼科学研究所的研究人员与国家癌症研究所和其他地方的同事合作，现已证明，在许多癌症中，患者的氮代谢发生了改变，从而产生可检测的体液变化并导致新突变的出现。在癌组织中。最近在Cell上发表的该研究结果可能在未来促进癌症的早期检测，并有助于预测免疫治疗的成功率。

　　当身体利用氮气时，它会从剩余物中产生一种称为尿素的含氮废物，这种物质在肝脏中发生的生化反应链中被称为尿素循环。由于这个循环，尿素被排出到血液中，然后尿液从体内排出。在先前的研究中，魏茨曼生物调节部门的Ayelet Erez博士指出，尿素循环中的一种酶已经在许多癌性肿瘤中失活，从而增加了氮的可用性，合成了一种称为嘧啶的有机物质，支持RNA和DNA合成和癌细胞生长。

　　在与国家癌症研究所的Eytan Ruppin教授和其他研究人员进行的这项新研究中，Erez的研究小组确定了尿素循环中其他酶的一些精确定义的改变，这些改变共同增加了嘧啶合成的含氮化合物的可用性。这些改变导致肿瘤中嘧啶水平增加并使癌症易于发生突变。

　　当研究人员改变小鼠结肠癌肿瘤中尿素循环酶的表达时，与对照组相比，这些小鼠血液中的尿素水平较低，尿液中可检测到嘧啶水平。接下来，研究人员调查了在特拉维夫Sourasky医疗中心接受治疗的100名儿科癌症患者的医疗记录，以检查他们的尿素水平。 “我们发现，在他们入院的当天，与同龄健康儿童尿素水平相比，患有癌症的儿童血液中的尿素水平显着降低，”Erez说。

　　这些研究结果表明，肝脏和肿瘤中尿素循环的失调可能导致氮相关标志物的产生，这将促进癌症的早期检测。未来的测试可能依赖于将血液中的尿素水平和尿液中的嘧啶的测量值结合起来的分数，以发出癌症可能潜伏在体内的警报。

　　“标准的实验室检查可以检查血液中的尿素含量是否很高，但我们现在表明，低水平也可能是一个问题，”Erez说。 “癌细胞不会浪费任何东西，它们使用尽可能多的氮，而不是像尿素一样以尿素的形式处理它，就像正常细胞一样。”

　　此外，在研究了大量关于癌症的基因组数据后，研究人员发现，尿素循环的失调在许多癌症类型中普遍存在，并且伴随着由嘧啶合成增加引起的特定突变。

　　这些与嘧啶相关的突变是一把双刃剑。一方面，它们使癌症更具攻击性，减少了患者的生存，但它们也产生了蛋白质碎片，使肿瘤比免疫系统的影响更加“敏感”。因此，具有失调的尿素循环的肿瘤更可能对免疫疗法敏感，其中患者自身的免疫机制针对对抗肿瘤。对黑色素瘤患者的分析确实表明，那些以尿素循环酶失调为特征的肿瘤患者比没有这些特征的患者更容易对免疫治疗产生反应。当研究人员在小鼠癌症肿瘤中诱导尿素循环酶失调时，他们发现这些小鼠对免疫治疗的反应要好于那些携带相同酶活性完整的肿瘤的小鼠。

　　如果这些发现在动物和人类的大型研究中得到证实，它们可能会导致测试，这将有助于评估基于活组织检查染色的免疫疗法成功的可能性，而不是基于更复杂的基因组分析。肿瘤组织中尿素酶表达水平的失调表明患者更可能对免疫疗法起反应。

　　“另一种值得探索的可能性是，在免疫治疗之前对肿瘤进行遗传操作以诱导这种失调是否可以提高治疗效果，”Erez说。 这种操作将涉及故意破坏肿瘤尿素循环，希望这种干扰在蛋白质中产生嘧啶相关突变，帮助免疫系统识别和破坏肿瘤。