放化疗与免疫疗法组合在肺癌中的研究进展

　　James Larner博士：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，确定辐射是否能真正增强对免疫治疗的反应，需要更好地理解潜在的排列和通路。

　　继第三阶段PACIFIC试验结果显示，在无法切除的III期NSCLC患者确定化放疗后，durvalumab(Imfinzi)作为巩固治疗的总生存率有所改善，其他研究正在研究如何使用放射线来触发免疫系统。

　　在2018年OncLive科学峰会上关于晚期NSCLC的访谈中，Larner博士讨论了放疗与免疫系统相互作用的过程以及医生如何努力改善NSCLC患者的治疗反应。

　　放疗在联合免疫疗法中扮演什么角色?

　　免疫疗法对肺癌和其他实体瘤产生了巨大影响。但是，“为什么患者会对免疫疗法产生抗药性?”如果我们能够找出抗性机制，我们就有可能操纵系统，反转阻力并提高反应率。

　　从历史上看，放疗被认为是一种DNA损伤剂。但在过去十年左右的时间里，人们一直对使用放疗来刺激免疫系统感兴趣。在这方面，放疗具有巨大的潜力。放射线增加抗原呈递，通过释放ATP、钙网蛋白和高迁移率族蛋白等相关损伤分子模式，来增加树突细胞活性。这导致了“远距离效应”，即如果你在左肺对肺癌或转移性沉积物做放疗，那么你可以看到右肺或肝脏的退行性病变。它加强了免疫检查点的封锁。

　　在如何将放疗与免疫检查点封锁相结合方面存在许多未知数。是先给予放疗还是先给予免疫治疗?什么剂量的放疗是最佳的?最近，已经鉴定了几种分子途径。这些包括cGAS-STING途径，其中受损的DNA进入细胞质并开启导致树突细胞刺激的干扰素应答。如果给予过高或过低的剂量，您可能无法获得该反应。

　　真正的未来是了解增强免疫反应所涉及的许多潜在的排列和通路，以及放疗是否能够促进自体疫苗疗法(这释放了患者肿瘤的个体抗原以产生全身效应)。

　　PACIFIC试验如何发挥作用?

　　有一个子集分析表明，如果你在放化疗2周内给予免疫治疗，则更有效。显著的生物学解释是，树突状细胞在放疗和化疗中有更多的新抗原和启动子。但这只是猜测，还需要更多的试验来验证。

　　有没有其他试验检查免疫疗法和放化疗?

　　有一些小型的单组试验。缺少的是最终表明放疗与免疫检查点抑制剂协同作用的试验。所观察的不是放疗+免疫检查点抑制剂的单组试验，而是放疗+免疫检查点抑制剂与单独使用免疫检查点抑制剂的对照试验。目前临床上仍然缺乏随机化的高质量试验，证明放疗正在加强免疫检查点抑制剂的活动。

　　放化疗仍然是一种先进的治疗方案吗?

　　有令人信服的证据表明，放化疗结合比单独采用任何一种方式都要好。缺点是毒性更大。当您同时接受放化疗，那您的三级毒性会增加一倍或三倍，主要是在骨髓抑制和食道炎方面。这是你在总体存活率统计上显著增加的代价。