颠覆长期信条：转移癌可能在癌症确诊之前就已经存在

　　转移通常被认为是在原发性癌症发展后一段时间发生的后期事件，但是新的研究表明，转移可能是在癌症被克隆体“生而为恶”诊断之前数年播种的。来自加州斯坦福大学医学院的Christina Curtis博士和她的实验室进行的研究支持了这个想法，虽然不知道其他癌症的情况怎样，但是至少对于结直肠癌来说就是如此。

　　研究小组表明，转移性“接种”(即第一个肿瘤细胞定植于转移部位时)是一个非常早期的事件，可能发生在甚至检测到原发性癌症之前的几年。

　　“在80%的转移性CRC患者中，我们确定转移部位的播种发生时间极早，在临床检测到原发性肿瘤之前，”Curtis说。

　　“我们的数据表明，一些克隆天生就是坏的，其恶性和潜在的转移潜能在早期就已明确，”她补充说。

　　该研究于6月17日在线发表在Nature Genetics上。

　　Curtis实验室目前正在确定早期转移性种子的范例是否也适用于其他癌症，包括乳腺癌和肺癌。

　　临床翻译的影响

　　休斯敦德克萨斯大学安德森癌症中心的病理学家Anirban Maitra博士指出，转移是导致癌症死亡的最常见原因。

　　“这项研究告诉我们的是，从CT扫描图像中观察到的转移是几年前播种的印记，对原发肿瘤进行分析提供了在实际检测到转移之前解决转移的机会，”他说。

　　“这些观察结果具有直接的临床相关性，研究结果提供了根据原发肿瘤的基因组分析预测CRC肿瘤生物学的机会，”Maitra说，他没有参与当前的研究。

　　他解释说，在发生明显转移扩散之前对原发性肿瘤进行分析，有机会确定哪些肿瘤是惰性的，哪些是侵袭性的。“因为可以根据原发肿瘤的特征来预测转移，所以可以适当地调整治疗方法，以便患有惰性肿瘤的患者不会过度治疗，而那些患有‘天生不好’肿瘤的患者可以从早期开始积极治疗，”他说。

　　研究结果颠覆了关于转移的长期信条

　　对于在斯坦福大学经营癌症计算和系统生物学实验室并与分子肿瘤委员会合作的Curtis来说，几年前开始追踪肿瘤进化的过程。在2015年发表的一项研究中，Curtis挑战了正在进行的连续克隆进化的普遍概念。她的实验室提出了一种结肠直肠肿瘤生长的“大爆炸”模型。

　　根据这个模型，在肿瘤被发现后，它以一种有效的中性方式进化，这样额外的突变主要是乘客事件，不会导致随后的克隆扩增。“这些发现也为肿瘤内异质性的早期起源提供了第一个定量证据，”她说。

　　在继续他们的研究中，Curtis和她的实验室试图弄清楚肿瘤是如何以及何时演变成致命的转移瘤的。由于并非所有患有CRC的患者都会发生转移性疾病，因此Curtis和她的实验室从那些患有转移癌的患者开始。

　　研究小组分析了23例转移性CRC患者的活检情况：一些患有肝转移，另一些患有脑转移。他们利用外显子对原发肿瘤和成对转移瘤的多个区域进行测序，发现原发部位和转移部位之间的基因组差异很小。

　　Curtis及其同事随后设计了一个计算机模型来模拟由最多109个细胞(相当于10 cm3肿瘤)组成的真实大小的“虚拟”肿瘤的空间生长。他们将在已知参数下模拟的虚拟肿瘤与实际患者基因组数据进行比较，以推断转移种植时原发肿瘤的大小。在他们研究的大多数患者中，他们发现转移性接种发生在原发性肿瘤临床可检测之前(104-108个细胞或.0001-1cm3)，通常只有105个细胞。

　　“通过确定原发肿瘤和转移活检中特定突变的细胞比例(即频率)，可以推断出肿瘤生命史中转移性种子的相对时间，”Curtis说。

　　“这些结果还表明，恶性克隆的'诞生'和原发肿瘤的诊断之间有很长的时间间隔，”她说。 “也许大约3年。”并暗示有一个机会之窗可以拦截新生的肿瘤。

　　Curtis说：“这些研究结果与长期存在的教条形成了鲜明对比，这种教条认为转移是由于遗传性晚期肿瘤中的一个小克隆引起的，该克隆是在经过长时间间隔的多次克隆扩张后形成的。”

　　“在转移过程中发现的大多数驱动突变是在原发肿瘤的早期和早期生长过程中获得的，”她补充道。

　　来自“天生就是坏”的克隆种子的转移

　　Curtis解释说，一个细胞从最初的肿瘤部位开始移动，必须从肿瘤中迁移出来，在不同的障碍中生存，并在其他地方建立站点。

　　她表明，只有“天生就是坏”的克隆才能实现这一点。这些克隆在主要位点累积了几个驱动突变。其中一些驱动因素包括KRAS，TP53，SMAD4，PTPRT，AMER1和TCF7L2的突变。

　　她指出，尽管转移活检有大量的高频突变，但大多数是乘客突变，与肿瘤生长无关。 Curtis解释说，少数驱动因素的原因是转移性驱动因素与肿瘤侵袭性和生长的驱动因素重叠，并补充说特定的驱动因素组合赋予了转移能力。

　　为了证实这一观点，Curtis和她的实验室分析了超过2700名CRC患者的肿瘤 - 其中三分之一患有转移性疾病，三分之二患有I-III期疾病 - 他们是MSK-Impact和GENIE研究的一部分。

　　当他们检查这些肿瘤样本中的基因突变时，他们将PTPRT确定为驱动因素，与经典驱动因子(APC，KRAS和TP53)相结合，几乎只在转移性疾病患者中观察到。与转移相关的其他驱动组合包括TCF7L2和AMER1。

　　“并非所有的结肠直肠癌都会转移。这种预后信息可以帮助生物标志物的开发，以对患有侵袭性疾病的患者进行分层，”她说，以便确定那些患有可能转移的肿瘤的患者。

　　Curtis补充说，循环肿瘤DNA(ctDNA)可用于非侵入性地监测残留疾病，并表明最近的研究表明，连续ctDNA分析比标准放射成像早几个月检测复发的可能性。

　　纽约哥伦比亚大学赫伯特欧文综合癌症中心主任Anil K. Rustgi博士(没有参与此项研究)评论道，他建议转移的标志可用于识别和更密切地监测可能会有未来发展的患者转移。

　　“该研究将治疗转化为预防，”Rustgi博士说。从概念上讲，现在可以考虑采取治疗策略来预防转移的发生。 “这项研究暗示CRC的转移生物标志物可能是可能的。”

　　Curtis同意了。 “确定具有可检测的ctDNA术后患者是否具有与转移性疾病相关的特定改变组合，可能会为治疗分层提供信息，”

　　在转移发生之前识别这些患者是重要的，因为它们可能受益于针对微转移的辅助治疗。MD Anderson的Maitra评论说：“根据原发性肿瘤的特征，侵袭性肿瘤患者应在辅助或新辅助治疗中进行全身治疗，以便可以清除微转移瘤。”并补充道，作为一名分子病理学家，他可以设想转移的预测因子可以添加到已经筛选的突变组中。

　　然而，Maitra和Curtis都认为这些发现需要在临床试验中进行前瞻性验证。

　　Curtis指出，系统性扩散可能发生在早期的发现强调了在尽可能早的阶段检测恶性肿瘤的重要性。

　　但是，她还强调，在实施基于人口的筛查方法之前，还需要进一步研究。这种努力的合理起点可能是具有家族史或CRC或其他癌症高风险的个体。 Curtis说，更一般地说，需要更好地了解癌前病变，并且应该为早期发现的方法提供信息。