研究揭示了为什么脑癌难以治疗

　　胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑癌，大多数患者在诊断后不到两年就死亡。这种疾病之所以很难治疗，是因为该肿瘤内含有多种类型的细胞。而且该恶心肿瘤在患者之间也存在很大差异，以至于研究人员争论是否应将胶质母细胞瘤视为单一疾病。一项新的研究可能有助于澄清是什么驱使这种重要的异质性，并使胶质母细胞瘤如此致命。

　　研究人员分析了来自于20名成人和8名儿童胶质母细胞瘤患者的24,000多个肿瘤细胞中的基因表达，并在实验室中分析了胶质母细胞瘤模型。他们发现了四种胶质母细胞瘤细胞状态，每种状态都有一个独特的基因表达程序，并共同帮助解释疾病的巨大变异。然后，科学家利用单细胞数据重新分析来自癌症基因组图谱的胶质母细胞瘤数据，并确定了与这四种状态相关的遗传改变。

　　这项研究发表在《Cell》杂志上，其表明，这些细胞非常灵活或具有塑性，就是说，它们可以在四种状态之间切换。这种状态转换能力可以帮助解释为什么这些癌细胞难以用药物杀死，并有助于开发更好的胶质母细胞瘤治疗方法。

　　细胞的状态

　　先前的研究表明，胶质母细胞瘤样本至少分为三种亚型：原神经细胞亚型、经典亚型和间充质亚型，这些亚型主要因其表达的基因不同而不同。研究人员还表明，胶质母细胞瘤几乎总是由一种以上的亚型组成，并且肿瘤中不同亚型的比例可能随着时间和治疗期间的变化而变化。然而，然而，这些研究大多着眼于大量样本，其中来自许多肿瘤细胞的遗传物质被组合并测序。这种方法提供了肿瘤中亚型的粗略概念及其相对丰度，但没有提供更精细的细节。

　　为了更好地了解细胞水平的胶质母细胞瘤状态，研究人员使用单细胞RNA测序检测细胞，这是一套揭示个体细胞基因表达谱的基因组技术。

　　“我们将个体细胞状态及其相关的遗传改变置于其发育背景中，并了解哪些细胞类型正在驱动疾病，”Broad研究所病理学系的MarioSuvà说。“这项研究是迄今为止最大的胶质母细胞瘤单细胞测序研究。”

　　研究人员在细胞中发现了四种不同的基因表达程序，代表了四种主要的细胞状态：神经祖细胞样，少突胶质细胞样祖细胞样，星形细胞样和间充质样。所有四种状态在某种程度上都与正常的脑细胞类型相似，但具有使细胞癌变的重要差异。这些状态也与先前描述的胶质母细胞瘤亚型相关。这四种状态在某种程度上类似于正常的脑细胞类型，但它们之间存在着重要的差异，使细胞癌变。这些状态也与先前描述的胶质母细胞瘤亚型相关。

　　这四种状态在成人和儿童肿瘤中都有代表性，大多数肿瘤都含有这四种状态的细胞，有少数肿瘤具有两种以上状态的细胞。然而，不同肿瘤的细胞状态比例不同。

　　为了确定这些差异是由于遗传、还是肿瘤周围的微环境或是两者，研究人员寻找与在特定细胞状态下含有高百分比细胞的肿瘤相关的基因。

　　他们确定了胶质母细胞瘤的常见遗传因素(包括EGFR，PDGFRA和CDK4等基因)在胶质母细胞瘤细胞处于何种状态以及患者样本中有多少处于这种状态的细胞中发挥作用。对于其中一个类似间充质的状态，他们还发现微环境起了重要作用。

　　越过州界线

　　虽然大多数细胞似乎能清楚地适应四种状态之一，但大约15%的细胞同时表达两种程序。 “在两个州之间找到很多细胞是有力的证据，证明这些州可以从一个州过渡到另一个州，”Suvà说。

　　为了测试这一观察结果，研究人员给小鼠注射了源自人胶质母细胞瘤肿瘤的细胞，每只小鼠接受仅代表一种状态的细胞。他们发现，由此产生的肿瘤不仅包含细胞状态，还包含原始肿瘤中存在的所有其他状态，并且比例大致相同。这表明胶质母细胞瘤细胞可以从一种状态转变为任何一种状态。在使用遗传条形码来跟踪个体细胞如何在小鼠胶质母细胞瘤模型和携带人胶质母细胞瘤细胞的小鼠中发展和变化后，该团队得出了相同的结论。

　　这些发现提供了为什么现有的癌症治疗无法阻止胶质母细胞瘤生长的线索。“如果你知道这是一种多状态驱动的疾病，每一种状态都有一个对应的最喜欢的癌症基因，你就会更好地理解为什么一次瞄准一个基因到目前为止都失败了，你可以剖析适应和抵抗疗法的机制，”Suvà说。

　　研究人员现在计划研究当前疗法如何影响四种状态中的每一种，并寻找针对每个州的新方法。