乳腺癌脑转移的新兴全身治疗

　　乳腺癌的全身治疗在过去20年里取得了突飞猛进的进展，但这给肿瘤学家留下了一个隐伏的、特别困难的问题。

　　匹兹堡大学医学院医学教授亚当·布鲁夫斯基(Adam Brufsky)医学博士说：“在乳腺癌的多种亚型中，尤其是HER2阳性，通常导致女性死亡的是脑转移。”目前，乳腺癌中最大的问题之一是寻找能穿越血脑屏障的药物。“我们真的在努力寻找能够跨越血脑屏障、减轻或消除大脑疾病的疗法，”布鲁夫斯基说。

　　外科手术和放射治疗一直是乳腺癌脑转移瘤(BCBM)的治疗基础，但是新兴的全身治疗正越来越多地用于这种难以治疗的患者人群。

　　苏珊·F·史密斯妇女癌症中心转移性乳腺癌计划主任南希·林说：“该领域的一个普遍问题是，在放射治疗之前，何时以及如何优先尝试全身治疗?目前，对BCBM来说，放射治疗和手术在很多时候都优先于全身治疗。”

　　血脑屏障

　　目前对于脑转移瘤的形成尚不清楚，但要在脑内生长，单个肿瘤细胞必须穿过严密的血脑屏障。布鲁夫斯基说：“管理BCBM的最大挑战是，大多数全身治疗无法穿越血脑屏障。”

　　尽管生理性的血脑屏障限制了它们的活性，但一些全身治疗仍然在中枢神经系统(cns)水平上具有显著的抗肿瘤活性。林说，许多化学疗法药物，包括卡培他滨，蒽环类药物和铂类药物，都可以考虑用于BCBMs的全身治疗。

　　BCBM因亚型而异：三阴性乳腺癌患者(高达一半)，HER2阳性乳腺癌患者(高达一半)，激素阳性乳腺癌患者(10%-15%)。乳腺癌转移患者的生存率也因肿瘤亚型(管腔癌，HER2和三阴性转移性乳腺癌)而异，这突出显示了需要量身定制的治疗方法的必要性。在三阴性乳腺癌中，BCBM诊断后的中位生存期可短至5个月，在其他亚型中，生存期可短至10-24个月。

　　HER2阳性疾病

　　林说：“从历史数据看，人们一直认为单克隆抗体不会渗透到脑转移瘤中。但是，对服用Zr标记曲妥珠单抗的患者进行的体内研究数据发现，它已经被脑转移瘤摄取，用作PET示踪剂，从而让人们质疑上述的假设。”

　　迄今为止，尚无全身治疗可用于治疗BCBM。然而，在一些非随机研究中，有些方案已与中枢神经系统的疗效相关。BCBM最成熟的疗法是治疗HER2阳性乳腺癌。多数报道的研究已将拉帕替尼用于治疗HER2阳性BCBM，作为单一药物疗效不佳。添加卡培他滨可提高缓解率。在HER2阳性乳腺癌患者中，拉帕替尼和卡培他滨的联合治疗，在治疗前中枢神经系统反应率为66%，在放疗后病情进展的患者为18%-38%。

　　林说：“已经证明拉帕替尼-卡培他滨在前期(即未经放射治疗，代替放射治疗)环境中和在经过局部治疗后中枢神经系统疾病已进展的患者中均会产生中枢神经系统客观反应。”

　　“曲妥珠单抗Emtansine(T-DM1)在多个病例系列中也显示出可产生中枢神经系统的客观反应。最近，我们在转化型乳腺癌联盟022临床试验(TBCRC 022)中显示了奈拉替尼和卡培他滨的组合与中枢神经系统的客观反应率接近50%相关，并且根据这项研究的结果，该方案在美国国家综合癌症网络(NCCN)汇编清单中(根据NCCN神经肿瘤学指南)用于治疗患有主动/进展性HER2阳性BCBM的患者。”

　　T-DM1在多达40%的BCBMs患者中产生CNS客观反应，包括完全反应。林说，TBCRC 022研究目前正在招募一组脑转移患者，他们将接受T-DM1+奈拉替尼治疗。

　　另一种以HER2靶向的药物图卡替尼比奈拉替尼更不容易产生腹泻，并且正在HER2阳性BCBM中进行临床试验测试。图卡替尼，卡培他滨和曲妥珠单抗在一个小型脑转移患者试验中的中枢神经系统反应率为42%。

　　帕妥珠单抗是另一种对BCBMs有希望的HER2药物。在最近的案例研究中，一名患有HER2阳性孤立性脑转移的40岁女性接受了手术切除，随后接受了立体定向放疗，并且在早期进展之后，帕妥珠单抗，曲妥珠单抗(赫赛汀)和每周紫杉醇的一线治疗;她的脑部复发完全消失，持续了超过24个月。在另一例病例报告中，使用帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛治疗孤立的病灶可导致患者完全缓解，并持续5个月以上。PATRICIA试验正在将逐步增加的曲妥珠单抗剂量提高至每周6 mg / kg，并与标准剂量的帕妥珠单抗联合用于BCBM。林说：“我们预计PATRICIA 2期试验的结果将在明年公布。”

　　ER阳性/三阴性疾病

　　对于ER阳性乳腺癌患者，已在病例报告和小病例系列中报道了内分泌疗法如他莫昔芬和芳香化酶抑制剂可诱导CNS反应。CDK4/6抑制剂，包括abemaciclib，也显示出希望。在一项针对激素受体阳性，HER2阴性转移性乳腺癌继发的脑转移患者的2期试验中，使用abemaciclib的颅内临床获益率为25 %，中位无进展生存期为4.4个月。

　　“如果脑转移是ER阳性的，我们通常会给予芳香化酶抑制剂和氟维司群与cdk4/6抑制剂(尤其是abemaciclib)，这是我们认为穿过血脑屏障的最佳药物，”布鲁夫斯基说。“这通常是在手术或放射治疗之后。”

　　目前还没有商业上可用的靶向药物能有效地治疗三阴性乳腺癌的脑转移。

　　免疫治疗

　　BCBMs全身治疗(包括免疫治疗)的一个障碍是脑转移患者已被排除在临床试验之外。在针对黑色素瘤和非小细胞肺癌脑转移患者的早期临床试验中，免疫检查点抑制剂已显示出颅内活性。目前正在对具有BCBM的患者进行多种免疫治疗的测试：程序性死亡细胞蛋白1(PD-1)抑制剂nivolumab+立体定向放射治疗，程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂atezolizumab+立体定向放射治疗，以及嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。

　　林说：“尽管目前有针对BCBMs的免疫治疗试验正在进行，但还没有足够的疗效或安全性数据来建议在临床试验之外对活动性脑转移瘤进行常规治疗。”

　　其他药物

　　BCBMs临床试验中的其他靶向药物包括雷帕霉素(mTOR)激酶抑制剂依维莫司，以及曲妥珠单抗和长春瑞滨的组合。也正在探索将脂质体阿霉素和脂质体伊立替康用于BCBM。

　　“人们对脂质体伊立替康有很多兴趣，”布鲁夫斯基评论道。