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预测宫颈癌的终结还为时过早吗?

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  1月,NHS英格兰国家癌症临床主任Peter Johnson教授对《卫报》说:“我们希望NHS能够彻底消除宫颈癌。”

  尽管有这些希望,但十年来,英国每年新发宫颈癌的发病率几乎没有变化,大约每年2500例。在英国,只有不到75%的符合条件的女性接受宫颈癌筛查,而在其他国家,即使提供了筛查方案,这一比例也要低得多。

  一些国家对疫苗安全性的恐慌已经减缓或延缓了疫苗的使用,而疫苗的成本仍然是其他国家的一个障碍。今年1月,英国的公共卫生研究人员质疑疫苗有效性的证据是否真的如所宣称的那样好。

  那么,在英国或全世界谈论消除宫颈癌还为时过早吗?关于消除这种疾病的讨论是否鼓励了人们对疾病的自满?

  我们查看了证据,并与专家进行了交谈,以找出答案。


  消除宫颈癌是什么意思?

  令人困惑的是,消除并不意味着完全摆脱宫颈癌。今年,世界卫生组织(WHO)有望在本世纪内商定一项“消除子宫颈癌作为公共卫生问题”的全球战略草案。这将要求所有国家的发病率要低于每十万名女性四例。

  英国癌症研究(CRUK)健康信息官卡里斯•贝茨(Karis Betts)说:“还有其他类型的癌症处于这种水平,我们称它们为罕见癌症,因为它们仍然存在。”

  2017年,英国有2591例新的子宫颈癌病例,使其已成为不太常见的英国癌症之一。该比率在1990年代初有所下降,但自2010年以来并没有太大变化。


  WHO的战略表示,为实现消灭目标,每个国家应:

  90%的女孩在15岁前接种疫苗

  70%的女性在35-45岁期间进行高精度检测

  治疗90%的癌前病变和浸润性癌症病例

  该策略假定HPV疫苗既可有效抵抗HPV本身,又可有效预防宫颈癌。


  HPV疫苗对HPV有多大的保护作用?

  目前在英国使用的疫苗Gardasil(Merck Sharp&Dohme)提供针对两种HPV株(16和18)的保护作用,这些株被认为在英国引起了大约70%的宫颈癌病例。它还可以防止引起尖锐湿疣的菌株。

  英国的初步数据令人鼓舞。英国公共卫生部(PHE)在全国HPV疫苗接种计划开始前就对16至24岁的妇女进行了HPV监测检测,以进行衣原体筛查。对于在12-13岁时接种疫苗的女孩来说,HPV 16/18株的流行率从15%以上下降到2%以下,2018年16至18岁未发现HPV16/18感染,这是可获得数据的最近一年。

  去年在《柳叶刀》杂志上发表的系统评价在其他国家也发现了相同的结果。报告说:“在接种5-8年后,HPV 16和18的患病率在13-19岁的女孩中显着下降了83%,在20-24岁的妇女中显着下降了66%。”

  但是,HPV 16和18并不是引起宫颈癌的唯一病毒株。纽卡斯尔大学健康与社会研究所所长、论文的作者艾里森·波洛克教授说:“有十二种致癌类型,但没有针对所有类型的疫苗。”她担心HPV病毒株的流行和发病率在世界范围内尚无明确的依据。

  她说:“因此,即使您已经开发出一种针对16和18的非常好的疫苗,在其他致癌类型更为普遍的国家中,它的效果可能也不尽人意。”她还提出了“类型替代”的可能性,对HPV16和18的抑制可能导致其他致癌菌株取代。


  HPV疫苗接种可以预防宫颈癌吗?

  由于宫颈癌在持续感染HPV后需要数年甚至数十年的时间发展,因此尚无数据显示针对HPV的保护是否降低了宫颈癌的发病率。

  取而代之的是,研究人员依赖于疫苗接种与癌前细胞变化之间的关系,例如宫颈鳞状上皮内瘤变(CIN)(等级为1到3)。CIN1是相对常见的,并且经常不需要治疗。 CIN3更可能发展为成熟的癌症。

  贝茨女士说:“第一批接受HPV疫苗的女孩现在已经达到筛查年龄(在英国),因此在接下来的几年中,我们将开始获得那些结果……虽然我们不能说我们已经看到了HPV对子宫颈癌的影响,我们已经看到癌前细胞变化的人数有所减少,而那些细胞变化是导致癌症的原因。”

  为了支持这一说法,CRUK在2010年发表了一篇论文,该论文基于两项为期4年的随机对照试验,显示出该疫苗可预防宫颈CIN1的功效达到96%。

  不过,Pollock教授说:“使用CIN1作为宫颈癌的替代终点是有问题的。”

  流行病学有所不同,CIN1和2经常发生,不太可能发展为癌症,而CIN3的发生率和发展的可能性比其他的低得多。”

  “它们将非常常见且极不可能取得进展的终点与不太常见且更可能取得进展的终点结合起来。这夸大了疫苗益处的证据。”

  不过,PHE指出,苏格兰2019年进行的一项队列研究显示,与同龄未接种HPV疫苗的女性相比,12至13岁接种HPV疫苗、20岁进行涂片检查的女性感染CIN3或更严重的可能性要低89%。

  Pollock教授仍然认为,该疫苗对宫颈癌的疗效数据尚无说服力。“现在说还为时过早。他们在非常年轻的女性中使用替代终点。这的确是拥有良好而全面的癌症注册的重要性。如果我们拥有良好的癌症注册机构,我们应该能够回答这个问题。”

  但是,她指出,许多正在推广疫苗的国家没有癌症登记处,因此无法判断疫苗的效果。


  对疫苗的信心如何?

  在2018/19年度的英格兰,约84%的合格女孩同时接种了两种疫苗,但其他一些国家的接种率要低得多。伦敦卫生与热带医学院疫苗信心项目主任、人类学、风险与决策科学教授海蒂·拉森(Heidi Larson)教授说,该疫苗自10年前问世以来,经历了一段“坎坷”的历程。

  她说:“这取决于具体情况。一些国家正在与担忧作斗争,而另一些国家则表现得更好。我认为,在我们获得全球认可之前,我们还有很长的路要走。”

  她指出,日本在7年前就对慢性疼痛症状提出了毫无根据的恐惧,在此之前,日本政府暂停了对各州提供HPV疫苗接种的积极建议(尽管仍然可以向那些提出要求的人提供)。

  在低收入国家,获取资金部分取决于资金。疫苗联盟(一个在发展中国家促进获得疫苗的公私合作伙伴关系)Gavi提供了一定的途径,但是资金并不总是问题。

  “亚美尼亚对疫苗的普遍信任度很高,儿童疫苗的使用率也很高,它得到了Gavi的资助,推出了针对90%相关年龄组的HPV疫苗,但只有6%的人出现了。这样的话,另一方面卢旺达和津巴布韦这样的地方也不错。印度是另一个担心疫苗安全的国家,因此无法实现广泛的国家疫苗接种。”

  拉森教授说,这种情况特别令人沮丧,因为“每次(关于疫苗危害的报告)被调查时,我们发现报告的大多数症状在未接种疫苗的女孩中的发生率是相同的”。

  但是,她充满希望。她说:“我认为,总的趋势是在崎岖不平的道路上增长,现在世界上世界上获得HPV疫苗的女孩人数肯定比10年前甚至5年前的要多得多。”

  她说,增强对HPV的信心绝非易事。“我不认为越来越多的数据能解决这个问题。这是一个情绪化程度很高的问题……我们需要在每种情况下着眼于能带来改变的是什么。在某些情况下,这将需要大量本地化参与度,让相信它的同龄影响者开始轻描淡写。”


  子宫颈筛查会怎样?

  英国的筛查计划历来确定了癌前细胞的变化,并转介了有病变的妇女进行调查或治疗,以防止病变发展为癌症。最近发生的变化意味着,将来将首先对妇女进行HPV检测,并且只有在对高危病毒株检测呈阳性的情况下,才将其样本送去进行细胞学检查。

  但是,在过去的3年中,只有大约70%的英国合格女性有足够的筛查测试结果,因此担心该率会下降。对是否仍需要接受疫苗接种的女性进行混淆的困惑可能是部分原因。

  PHE在一份声明中说:“该计划目前面临的主要挑战是覆盖率的下降。” “令人担忧的是,有多少人选择不接受他们的放映邀请。”

  贝茨女士说,这也令CRUK感到担忧。“我认为这是一个普遍的神话。人们认为我很好,我已经接种疫苗,不需要接受筛查。这是一个神话。我们敦促人们不要沾沾自喜。如果您的年龄在25岁至64岁之间,而且您有子宫颈,那么不管您的性病史或疫苗接种状况如何,宫颈筛查都是适合您的。”她敦促医疗专业人员向所有符合条件的妇女讲述筛查的好处和风险。

  她指出,疫苗接种计划和筛查是为了降低风险,而不是预防癌症。她说:“即使有疫苗,也不能100%有效,因为它不能抵抗所有HPV病毒株。疫苗将大大降低您的风险,但这不是保证。”

  Pollock教授认为,有关HPV疫苗接种和消除宫颈癌的信息可能会使筛查率下降。

  她说:“我认为,如果人们一方面被告知我们已经研制出可以消除子宫颈癌的疫苗,然后又被告知'但您仍必须参加筛查',那人们一定会感到困惑。这是一个大问题,人们接种疫苗并认为自己受到了保护,因此无需去进行筛查。”

  PHE在一份声明中说,随着HPV疫苗接种效果的传播,筛查可能会发生变化和演变,一旦HPV疫苗接种完全实施,更长的筛查间隔(5年而不是目前的3年)可能是合适的。


  结论:消除宫颈癌是一个现实的目标吗?

  拉森教授认为,世卫组织的消灭目标是“一项雄心勃勃的议程”,但不应淡化这一目标。

  她说:“我认为有一个雄心勃勃的目标是很好的,但我们必须在时限上更加现实。我要说的是不要放弃雄心壮志,但让我们更加努力地看一下干预将在哪些方面发挥最大作用。将筛查和疫苗接种都列入议程很重要。”

  贝茨女士同意“可悲的是,HPV疫苗接种不是解决我们所有问题的神奇方法–我们仍然需要筛查”。 她指出,挽救生命和预防癌症病例的估计数“基于拥有疫苗并继续接受筛查的人的模型……如果人们停止这样做,那将无济于事”。

  她补充说:“我们谈论的是数十年后的事情。”

  PHE的一份声明同意:“尽管长期目标是消除子宫颈癌,但还有很长的路要走。”

  虽然在英国,疫苗接种和筛查相结合可能会在未来产生影响,但世界上许多国家对WHO的目标和实现这些目标的要求似乎还有一段距离。 此外,如果要达到目标,英国将需要确保筛查水平不会下滑。 而且,我们将不知道疫苗接种在未来许多年内对癌症发生率的全面影响。


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