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新发现,经典的化疗药物或许可以克服癌症治疗的耐药性

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  耐药性是癌症治疗的主要障碍,导致许多患者复发。在2020年4月20日在线发表在《自然细胞生物学》上的一项新研究中,来自Stowers医学研究所,堪萨斯儿童慈善机构和堪萨斯大学癌症中心的研究人员报告了一项新研究,利用广泛应用的化疗药物阿霉素的靶向剂量治疗白血病,是克服白血病耐药的一个有前途的新策略。

  研究人员发现,低剂量的蒽环类抗生素阿霉素可抑制两个分子通路之间的相互作用,这两个分子通路密切配合,可促进肿瘤生长和对治疗的抵抗力。研究作者说,靶向治疗方法还为靶向癌症的免疫细胞扫清了道路,这是一个出乎意料的新颖发现。

  儿童慈善研究所的研究员约翰·佩里(John M. Perry)博士说:“低剂量的阿霉素实际上刺激了免疫系统,而典型的临床剂量却具有免疫抑制作用,无差别地杀死了健康的免疫细胞。”

  这些发现是Stowers研究所,Children's Mercy,堪萨斯大学癌症中心和其他机构的研究人员经过十年的共同努力的结果,这些研究是他们对正常、健康的干细胞如何自我更新的研究发展而来的。

  在他们的早期研究中,Stowers研究所的研究员Linheng Li博士和研究专家Xi He博士表明,蛋白激酶Akt可以通过磷酸化β-catenin增强Wnt信号传导,从而促进肠道内的肿瘤发生。佩里进一步研究了造血(血液形成)系统中的Wnt /β-catenin和PI3K / Akt途径。佩里使用具有Wnt /β-catenin和PI3K / Akt途径遗传修饰的小鼠模型,发现这两种途径共同驱动干细胞更新,从而导致过多的造血干细胞产生。但是这些途径的永久激活不仅使干细胞扩增,还导致小鼠也发展为白血病。感兴趣的是,研究人员将重点转移到了抑制那些靶向白血病干细胞的相同途径之间的相互作用上。

  直接针对Wnt /β-catenin或PI3K / Akt途径的许多药物最终都失败了,因为癌细胞对它们产生了耐药性,作用广泛的化疗药物可能会产生严重的副作用和全身毒性。研究人员与堪萨斯大学(KU)癌症中心的Scott Weir博士和Anuradha Roy博士合作,在该中心的小分子文库中分类的化合物中寻找替代品。

  “我们的想法是找到一种旨在阻断Wnt /β-catenin与PI3K / Akt之间相互作用并降低毒性的药物,”Li说。

  该团队进行了高通量药物筛选,结果表明阿霉素在抑制两种途径之间的相互作用方面发挥了最佳作用。他们发现,该药物的抑制作用在低剂量下起作用,这与高剂量作为化疗药物给药相比具有优势,在某些患者中它可以引起持久的心脏损害。

  从Children's Mercy的小儿白血病患者那里收集的样本对这项研究也很重要。在化疗之前和之后,从每位患者中收集诊断样本,以比较抗治疗的白血病干细胞与治疗敏感的白血病干细胞。然后将样品移植到小鼠中,以测试它们是否患有白血病,以及小剂量阿霉素治疗是否能改善其存活率并减少白血病的发生。

  佩里说:“我们发现,接受耐病性白血病干细胞移植的患者样本小鼠迅速发展为白血病,但低剂量阿霉素治疗可通过减少白血病干细胞来提高生存率。但是,接受不包含抗药性白血病干细胞的患者样品移植的小鼠对低剂量阿霉素治疗无反应。这些结果表明,低剂量阿霉素治疗可降低患者的化学耐药性白血病干细胞的功能。至少是在体内动物模型试验中。”

  在对小鼠模型进行成功测试后,研究人员与KU癌症中心的医学博士Tara Lin进行了一项小规模的临床试验,以对具有抗药性的急性髓细胞白血病(AML)的成年人进行小剂量蒽环类药物治疗。该试验使用了柔红霉素,柔红霉素是与阿霉素相同类别的化学治疗药物,被广泛用于治疗AML。在治疗之前和治疗后立即收集骨髓。一半的研究参与者对该治疗有反应,并且白血病干细胞的数量减少,表现出Akt激活的β-catenin生物标志物。

  除了这些令人鼓舞的结果之外,这项总体研究还揭示了对免疫逃逸的令人惊讶的见解-癌症发展的标志,癌细胞逃避免疫系统并增殖。从机理上讲,他们发现白血病干细胞表达多种蛋白质,称为免疫检查点,从而关闭了可能会识别并消除白血病干细胞的免疫反应。另一位研究小组的成员,Fang Tao博士发现,β-连环蛋白与多个免疫检查点基因位点结合。小剂量阿霉素治疗可降低这些免疫检查点的表达,包括PD-L1,TIM3和CD24,这些免疫检查点将原本具有抗药性的白血病干细胞暴露于免疫介导的细胞杀伤中。

  展望未来,佩里在儿童慈善组织(Children's Mercy)正在进行进一步的研究,以了解筛选与低剂量阿霉素协同作用的其他药物的方法,这些药物可杀死小儿抗药性细胞,同时可激活小儿患者的抗癌免疫力。他的团队最近启动了一项针对小儿患者低剂量阿霉素的临床试验。在Stowers,Li实验室正在研究类似的策略,以克服包括乳腺癌,胶质母细胞瘤和结肠癌在内的实体瘤癌症的癌症治疗耐药性。

  Li说:“这项研究有望成为克服癌症治疗抗性和免疫逃逸的更有效策略,可以与其他癌症治疗方法结合使用,包括针对白血病和其他类型癌症患者的化学疗法,放射疗法和免疫疗法。”

  低剂量的阿霉素还避免了高剂量的阿霉素的严重副作用,从而可能为患者提供更好的生活质量。高剂量时,阿霉素会损害心肌。即使患者能够长期生存,高毒性的抗癌药物治疗也经常会引起长期的健康问题并缩短预期寿命。

  佩里说:“儿科患者应该再活半个世纪或更长时间,因此我们需要做得更好,不仅要确保长期生存,还要确保健康和生产性生活。”


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