PNAS：肥胖导致结肠癌的新机制揭示

　　在最近的一项新发现中，马萨诸塞州阿默斯特大学食品科学系的博士候选人Wiecang Wang和Jianan Zhang以及他们的顾问张国栋(音译，Guodong Zhang)教授报告说，他们已经发现了一种新的分子机制来解释肥胖和结肠炎风险增加之间的联系。结肠炎是结直肠癌的一个主要危险因素。

　　该研究首次提出了一种抑制可溶性环氧化物水解酶(sHE)的酶，它可以消除肥胖引起的结肠炎症的风险。研究人员指出，一些SEH抑制剂，已知是其他炎症疾病的一个因素(但先前与结肠癌没有关系)，现在正在人体临床试验。

　　资深作者张教授说：“在我们的小鼠研究中，肥胖诱导的结肠炎症可以通过抑制sEH来消除，因此我们发现了一种新的治疗靶点来治疗非常重要的疾病。”

　　由于sEH抑制剂已被用于治疗其他疾病，如疼痛和高血压，因此医学研究人员使用它不需要重新设计一种全新的方法。 “我们希望这对人类来说是一种很有前途的治疗方法，但老鼠和人类是完全不同的，”张教授警告说。这项研究发表于《PNAS》杂志上。

　　随着生活水平提高，肥胖人群也随之增多，由此引发的问题也大大增加。据统计，美国超过三分之一或34.9%的成年人是肥胖的，而肥胖的个体患结直肠癌的风险高出30-60%，这是第三个最常见的和导致癌症死亡的第二大原因。结肠炎是这种癌症的早期预警信号，新的研究显示了肥胖症为何以及如何增加风险。

　　在这项研究中，研究人员使用液相色谱串联质谱(LC-MS / MS)为基础的代谢组学方法来分析瘦和肥胖小鼠组的结肠中的信号脂质的分布。这使他们能够鉴定在肥胖小鼠的结肠组织中失调的新的生物活性脂质。

　　“代谢组学是寻找人类疾病的新生物标志物和途径的非常有力的工具，”第一作者Wang说。 “我们发现肥胖小鼠的结肠中sEH产生的代谢产物浓度较高，这导致我们发现sEH在肥胖小鼠的结肠中过度表达，并且与肥胖诱导的结肠炎症有关。”

　　为了验证他们的发现，研究团队使用了三种不同的方法来研究sEH在肥胖诱导的结肠炎症中的作用。这些包括在实验中使用两种不同的sEH抑制剂以及基因修饰的敲除小鼠不产生sEH。结果在所有情况下都是相似的。 “阻断酶可防止小鼠发生结肠炎症，即使在高脂饮食的小鼠中，通过抑制sEH，您可以完全阻断结肠炎症，”第一作者Zhang说。

　　为了进一步探索，研究人员对实验性诱导结肠炎症的瘦和肥胖小鼠进行了另一项研究。张教授指出，他们使用分子分析来跟踪称为Wnt的途径，因为大约90%的散发性结肠直肠癌在Wnt通路内具有活化突变。他们发现肥胖增加了结肠Wnt信号的激活，但它也可以被两种不同的抑制剂和敲除消除。