放疗和化学免疫疗法的组合：早期滤泡性淋巴瘤的最佳选择？

　　对于早期滤泡性淋巴瘤(FL)的治疗，一项随机试验表明，放疗(RT)+化学免疫疗法的组合比单纯RT可以提供更好的临床结果。这项研究成果可能会改变临床治疗实践。

　　在中位随访9.6年后，接受现场RT(IFRT)+全身治疗的患者估计10年无进展生存期(PFS)为59%，单独接受IFRT治疗的患者为41%。

　　然而，这种好处仅在5年后才显现出来;就在那时，Kaplan-Meier PFS曲线开始分离，而不是更快。

　　来自跨塔斯曼放射肿瘤学组(TROG)的结果于7月5日在线发表在临床肿瘤学杂志上。

　　来自澳大利亚墨尔本的Peter MacCallum癌症中心的放射肿瘤学家Michael MacManus，MBBCh，医学博士是其通讯作者。

　　“对于有治疗意图的I期至II期患者，我们建议使用IFRT治疗，然后采用化学免疫疗法作为护理标准的合理证据选择，”MacManus及其同事总结道。

　　结果会改变早期FL的管理吗?

　　MacManus说，对于早期FL，已经有了几种治疗方法，但这项新研究成果应该会提出新的治疗策略。

　　由于FL漫长的自然史，典型的进展缓慢，以及对化疗的初始反应，人们认为局部FL的初始治疗，甚至停止治疗，可能不会影响疾病的自然史，因此可能并不重要，MacManus指出。 “在缺乏适当的随机试验的情况下，所有这些方法都有可能得到支持，”他说。

　　“然而，我们的试验表明，早期FL的初始治疗是至关重要的，并且对于那些具有较长预期寿命的患者来说，虚无主义或放任的方式可能不合适，”MacManus指出。

　　“根据我们的新数据，我们的标准方法是为预期寿命长的患者提供综合治疗方案，为他们提供长期无病生存的最佳机会，”他说。

　　“据我们所知，这是第一个RCT [随机临床试验]，提供了高水平的证据，证明局部FL的长期自然史可以通过在标准IFRT中加入全身治疗来影响，”MacManus及其同事写道。

　　MD福克斯蔡斯癌症中心血液科/肿瘤学的淋巴瘤专家Nadia Khan博士(没有参加这项研究)说：“虽然这是一个设计良好的研究，具有统计学意义的结果，但由于早期FL的实践趋势，结论不具有临床意义。”

　　“根据这项研究的结果，目前的指导方针不太可能改变，”她预测道。

　　Khan解释说，患有早期，低肿瘤负荷FL的患者通常需要观察等待。 “在早期时间点开始治疗是针对特定情况保留的，包括局限于放射治疗领域的淋巴结病，”

　　参考斯坦福大学的一项研究，Khan解释说，在这些情况下，RT分别提供55%和44%的5年和10年无病生存率，目前是治疗首选(J Clin Oncol.1996; 14： 1282年至1290年)。

　　TROG 99.03研究的详细信息

　　TROG 99.03是一项3期随机、多中心、国际研究，纳入了使用CT，骨髓穿刺和环钻活检进行分期的1、2或3级FL患者。允许使用18 F标记的氟脱氧葡萄糖进行分期，但不是强制性的。

　　该试验最初计划招募200名患者，但在12年内150名患者缓慢增加后，数据监测委员会在审查了对研究组不知情的试验事件后批准了样本量修订。

　　MacManus解释说，这种增长缓慢主要是因为研究组的强度差别很大。“有些患者很难接受随机分配给六个周期的化疗，没有得到证实的好处。另一方面，当MD Anderson 2期研究显示，联合疗法可以比单纯RT好得多时，其他患者很难接受RT。”

　　“许多患者只是拒绝随机化，并决定他们会选择自己的治疗，”他补充说。

　　RT体积包括所有疾病和切除(淋巴结和结外)部位，边缘为1至2厘米。指定的解剖位置接受小的适形治疗量;非球状部位接受30Gy，1.5至2Gy分数。

　　全身治疗最初是CVP(环磷酰胺，长春新碱和泼尼松龙)，直到方案修订需要加入利妥昔单抗(R; Rituxan，Genentech / Roche);在标准剂量的IFRT完成后4周给予R-CVP。

　　TROG 99.03研究结果

　　该试验为每个研究组累计了75名患者。一半患者具有I期FL，并且正电子发射断层扫描用于大约一半患者的分期。 IFRT和R-CVP联合治疗组患者膈肌受累的比例较高(单独IFRT为59%vs 41%)，结外疾病(单独IFRT为58%vs 42%)和1级疾病(62%vs 38) %)。大约一半的患者体重较大(> 5 cm)。

　　对于主要终点，PFS优于接受IFRT和R-CVP联合治疗的患者(风险比[HR]，0.57; P = .033)。当仅基于接受R-CVP的研究人群进行分析时(在方案修订之后)，HR为0.26(P = .045)，有利于组合模态。实际上，R-CVP优于CVP，因为对利妥昔单抗前期进行的分析提供了单独的IFRT组合模式的0.70(P = .24)的非显着性HR。然而，数据不足以确定R-CVP是否优于CVP。

　　作者指出，随访3.5年以上的患者均无复发。此外，接受IFRT治疗的148例患者中只有2例在IFRT治疗后有进展。在11例局部进展中，1例发生5年以上随机化，其他的发生在5年之前。

　　两个研究组的10年总生存率无显着性(联合治疗组为95%，单独IFRT组为86%)，14名患者报告转化为侵袭性淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤)(4给出综合模态和10个单独的IFRT)。

　　148例接受IFRT治疗的患者常见急性1/2级毒性，但3/4级毒性很少见(2%)。一名患者出现3级粘膜炎，1名患者出现4级食管/咽部粘膜毒性。

　　在开始全身治疗的69名患者中，急性1/2级毒性也很常见。有35例出现3级毒性(中性粒细胞减少，感染，腹泻，γ-谷氨酰转移酶升高，疲劳，发热性中性粒细胞减少)。 10名患者发生4级中性粒细胞减少，3名患者发生急性3级长春新碱相关神经病变。

　　早期FL不适合使用化疗治疗

　　MacManus说，尽管RT的有效性、低毒性和治愈潜力，但联合化疗的全身治疗通常比RT更具有毒性并且通常不被认为是治疗性的，已经在社区中广泛用于治疗早期治疗FL阶段。

　　“我们的试验表明，RT和有效的全身治疗相结合可以治疗比单独使用RT更多的患者，特别是如果全身治疗含有利妥昔单抗，”他说。

　　对于接受综合治疗的患者，10年PFS为59%，这些患者可以被视为治愈吗? MacManus说，早前提到的斯坦福大学经历了30年的随访，并指出10年后复发是罕见的，并且10年后无复发的患者“接近治愈”。

　　然而，他对临床实践表示失望，因为经常要求局部FL患者接受一种或多种化疗方案并在原发疾病部位复发。 “虽然放疗仍然有效，但已经给予了不必要的治疗，”他说。

　　Khan对于听说化疗通常可用于治疗低容量FL表示惊讶。 “化疗不被认为是早期FL的主要治疗方法，”她说。 “当没有OS [总体生存]优势时，由于短期和长期毒性，给予化疗是有争议的。化疗是专门针对FL患者或有大量淋巴瘤的患者。”