大约每五个乳腺癌中就有一个含有高水平的HER2蛋白。这些肿瘤被称为HER2阳性乳腺癌，与HER2阴性乳腺癌相比，具有更大的转移和复发的可能性，更低的存活率，在生理上依赖于HER2丰度。这些发现引发了一个问题，如果我们把HER2从“HER2成瘾”的癌症中去掉，癌症会减缓吗?

　　在20世纪80年代和90年代的广泛研究表明，实际上，用HER2特异性结合的抗体治疗HER2阳性乳腺癌细胞可以减缓细胞在实验室培养皿中的生长。

　　这些发现在小鼠模型中得到证实，随后导致开发出一种名为曲妥珠单抗的HER2特异性抗体，用于人类。曲妥珠单抗阻断HER2与肿瘤细胞之间的通讯，并通过参与宿主的免疫系统引发针对癌细胞的免疫应答。

　　后来，三项临床试验显示，用曲妥珠单抗联合标准化疗治疗的转移性HER2阳性乳腺癌比单用化疗治疗的乳腺癌生长缓慢。其他临床试验也显示早期HER2阳性乳腺癌的阳性结果。

　　在没有化疗的情况下，我们可以阻止HER2阳性乳腺癌吗?

　　“自从FAD批准曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性乳腺癌以来，患者的预后明显改善，”Lester和Sue Smith乳房中心及部门副教授Rachel  

Schiff博士说。“正如我们和其他人所表明的那样，如果使用两种(现在称为双重抗HER2疗法)而不是一种抗HER2疗法可以进一步改善结果。我们越有效地阻断HER2级联反应，抗肿瘤作用就越有效。”

　　双重抗HER2疗法的有效性增加，促使研究人员在小鼠模型中仅用抗HER2疗法治疗HER2阳性乳腺癌，以探讨抗HER2疗法的有效性。

　　“我们的动物研究表明，仅用双重抗HER2疗法治疗肿瘤，而不进行化疗，可完全根除肿瘤，如果转化为临床，可以使患者免于化疗的毒性和成本，”Schiff说，他也是Dan  

L Duncan综合癌症中心的成员。

　　受到这些有前景的发现鼓舞，Schiff及其同事提出单独使用抗HER2治疗就足以治疗真正HER2成瘾的HER2阳性乳腺癌亚组。此外，他们提出加入化疗可能不会带来额外的好处。这项新的保留化疗策略，也称为治疗降级，由TBCRC006临床试验的研究人员进行了测试。

　　在该临床试验中，HER2阳性乳腺癌患者用拉帕替尼和曲妥珠单抗治疗12周，未进行化疗。拉帕替尼是一种小分子，抗HER2药物，可中断由HER2触发的分子途径。联合使用曲妥珠单抗和拉帕替尼可破坏激活HER2的不同分子机制，从而阻断HER2介导的促癌作用。

　　HER2阳性乳腺癌患者中有27%达到了病理完全缓解(pCR)，尽管肿瘤大小中位数为6厘米(2.4英寸)，但肿瘤在乳腺中消失。根据Schiff-Osborne实验室贝勒斯莱斯特和苏史密斯乳房中心助理教授Jamunarani  

Veeraraghavan博士的说法，这项具有临床意义的pCR率现已在两项类似的化疗保留试验TBCRC023和PAMELA中得到证实。

　　“我们和其他人的结果显示，并非所有HER2阳性乳腺癌都能从降级策略中受益，”Veeraraghavan说。  

“我们需要一个计划来区分降级方法的患者与需要额外治疗的患者。”

　　在发表于Annals of  

Oncology的这项研究中，研究人员寻找信号或生物标记物，以便他们能够确定HER2阳性乳腺癌患者降级方法的候选者。

　　寻找可能不需要化疗的肿瘤

　　根据临床前和临床证据，研究人员假设，单独使用抗HER2治疗的真正HER2成瘾的肿瘤需要具有高水平的HER2基因和蛋白质。他们进一步假设是PI3K途径的正常或突变状态，这是介导HER2信号传导以促进肿瘤生长的关键分子途径，也会影响这些HER2成瘾肿瘤对抗HER2疗法的反应。

　　使用来自于TBCRC006临床试验的组织样本，研究人员观察了两种生物标记物(高水平的HER2和PI3K途径激活)的可能性，使他们能够在不需要化疗的情况下预测，哪种肿瘤最有可能对双重抗HER2疗法产生反应。

　　他们发现，具有高水平HER2和完整(正常)PI3K途径的肿瘤患者获得pCR的可能性高于不符合这些标准的患者，44%具有高HER2水平和完整PI3K途径的患者实现了pCR。另一方面，只有4%不符合这些标准的患者获得了pCR。

　　一项平行的类似研究分析了来自PAMELA临床试验的组织样本，研究了HER2  

RNA和HER2信号传导的水平。该研究的结果发表在国家癌症研究所期刊上，支持将生物标志物HER2  

RNA水平和HER2信号传导相结合的方法，以更好地预测哪些患者最有可能从双重抗HER2治疗中获益。

　　“我们的研究结果表明，乳腺癌的临床亚型具有高HER2水平和完整的PI3K通路，对于没有化疗的HER2靶向治疗特别敏感，”Schiff说。  

“通过测量HER2基因扩增水平和PI3K途径状态识别这些肿瘤，这需要验证。”

　　“我们的最终目标是能够在诊断时进行分子检测，以区分可能需要较少的患者和可能需要更多治疗的患者。这是精准医学的未来，”该研究合作者Mothaffar  

F. Rimawi博士说。